Fundada en 1791, la 12ª misión recibió su nombre en homenaje a la Santa Cruz. Pasó grandes apuros por culpa de los bandidos del pueblo cercano de Branciforte. Llegó a tener 531 novicios (la menor de todas las misiones). Después de su secularización, los edificios fueron destruidos por terremotos, incendios e inundaciones. En 1931, se construyó una pequeña réplica de la iglesia de adobe original. Un barracón de siete habitaciones es el único edificio que se conserva de la misión original. Construido en 1824 para alojar a los indios convertidos, fue ocupado más tarde por ciudadanos californianos e irlandeses. Los primeros rodearon la estructura con una casa de estilo victoriano, protegiendo así sus paredes de adobe. Actualmente restaurada, presenta el aspecto que tenía en 1840 y pertenece al sistema de parques estatales. En sus salas se exponen objetos que narran la historia de los diversos ocupantes del edificio de adobe.