Fundada por Cristóbal Colón en 1494, fue destruida por un terremoto en 1562. Junto con La Isabela, en la Costa Norte, es el principal yacimiento arqueológico de esa época. La Corona Española le acordó el estatuto de ciudad en 1505 y un escudo de armas en 1508, mientras que el Papa la convirtió en uno de los tres primeros obispados de las Américas en 1511, nombrando allí al primer obispo del Nuevo Mundo (Fray Pedro Suárez de Deza). El Virrey don Diego Colón tenía su residencia estival. La ciudad se desarrolló rápidamente gracias a su fundición, donde se trabajaba el oro.